在癌肿天然抗体控制行业，淋巴结上皮细胞启用基因组3（LAG3）做为继PD-1、CTLA-4后的3大天然抗体檢查点，其基本功用干预机能经常悬而未决。传统意义的研究受阻于缺泛单独卫星信号读数和配体基本功用的异议，没有办法表明LAG3怎么样去确认配体结合在一起触及减缓性基本功用。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell杂志社（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，可以通过泛素化表达组学与举重若轻度核营养素组学的角度合并，首届绘制图了LAG3缴活的动态展示表达图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体根据释放LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高迅敏度泛素化遮盖组学方法，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体运用成脂LAG3的更快的泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非吸附性泛素化系统激活LAG3功用

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，论述了泛素化根据范围位阻破碎膜通过、发出能够抑制表现的原子思维。

图2 泛素化以不依懒蛋白酶油脂水解的方法调高LAG3基本功能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL家族性的E3进行连接酶的相互管控

利用TurboID紧邻标注血清质组学能力（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和减缓功能表

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

宠物模型工具与临床治疗转成价格

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共把你想表达出来高的患病者T細胞哀竭符号TOX更为明显上涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化成为癌病免疫力开展中的潜在性的菌物象征物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

工作小结

本深入分析进行泛素化修饰语组学固定动态性无线信号电开关、蛋白酶质组学介绍E3拼接酶网格，设备揭露了LAG3激发的团伙结构道理。这科学研究成果不仅仅为抗体细胞检测审核点工作机制深入分析带来了了多个学构建的技术工艺摸版，更是为靶点泛素化环路的肉瘤类药物设计规划及病员等级攻略 确定了团伙结构理论知识。以后，面向泛素化环路的肉瘤类药物选择或提升型抗体阳性设计规划，还有机会击破现今抗体细胞检测审核点物理疗法的反映难点，为精细肉瘤抗体细胞检测诊治倒入新弹性势能。

拜谱个人总结

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参阅期刊论文：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014