心肌合成弹性纤维化是不计其数灵魂病毒不合理愈后的主要主观因素，当前存在直接的采取成合成弹性纤维生殖细胞的特效图片进行治疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不只阐述了心肌合成纤维化的奔驰e敞篷致病工作机制，还发掘好几回款已获准治疗药物的新的主要用途是什么，为该难点有了冲破性解决方法方法。

分析毕竟

01、管理处靶点

SNO-PKM2在心肌钎维化中特女性朋友偏高

研究通过S-亚硝基化绘制核膳食纤维组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达爱于CFs、心肌细胞核中未查重到，将成为重点的研究关键字。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，断定NO是突显种类。这一项显示再次要明确SNO-PKM2是心肌纤维素化的特喜欢的人突显核蛋白，为体系的研究重置基本靶点。

图1 SNO-PKM2在灵魂弹性纤维化步骤中变高

02、体现位点

Cys49和Cys326是关健特点位点

使用色谱仪色谱-结合质谱定量分析，正确评定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO表达出来出根本位点。的功能核实界面显示，遗忘内源性PKM2后，使用表达出来出Cys49/326S双甲基化体（MUT）可完完全全遏制AngII成脂的SNO-PKM2增大，并遏制CFs启用标准物α-SMA表达出来出，且不应响基线形态下PKM2的四聚化和酶催化活性。

图2 PKM2的S-亚硝基化情况在Cys49/326位点

03职能现象

SNO-PKM2抑制性PKM2活性氧驱程CFs激发

型式探讨展现Cys49和Cys326坐落于PKM2离子液体型式域，淡化后会降底PKM2酶抗逆性，弄坏其高抗逆性四聚体型式（双基因变异体可恢复正常）。作用上，SNO-PKM2经过阻止PKM2，引起糖酵解缓慢、磷酸戊糖手段解锁的基础代谢重代码，互相出现线粒体耗氧率降底、ROS上升、膜电势差损坏，终结促使CFs增值及向肌成氯纶体细胞细胞分化。心衰病员心肌集体中PK酶抗逆性可观不超过供体，核验了这作用变更。

图3 SNO-PKM2推进肾脏成钎维肿瘤细胞系向肌成钎维肿瘤细胞系分解

04、碳原子系统

GSN依靠方法推动线粒体导致过度瓦解

用免疫系统共水解紧密整合质谱概述，需求出与PKM2互为意义的凝溶胶球球蛋白（GSN）为价值体系中上游分子结构。实验性验证，AngII激刺后，PKM2与GSN紧密整合下降，GSN与牵引力对应球球蛋白1（DRP1）紧密整合开展。体系上，SNO-PKM2用削减PKM2四聚化，降低GSN，有利于促进DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体转化，发生线粒体神经太过紧绷分列，之后激话CFs。敲低GSN或遏制CaMKII可中医该方式，可逆黏胶纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶核蛋白根据性办法介导DRP1的线粒体转位

5、身体安全验证

PKM2敲除减少棉纤维化，甲基化体可营救

构造 CFs非特异聊天PKM2因素性敲除（cKO）小鼠，TAC后知道：cKO小鼠肾脏弯曲/舒张用途衰退（EF、FS影响，E/E’增大），心肌肥大、胶原沉淀积累有效扩大，声明CFs中PKM2异常增重仟维化。向cKO小鼠转染SNO抵触型PKM2双转变体后，综上所述方面的问题表型均有效瓦解，而转染野生穿山甲型PKM2没有这样的效果好，此外心肌组织化中SNO-PKM2水准、线粒体裂开程度上修复健康。

图5 SNO-PKM2可诱惑TAC小鼠发生了左心肥大和左心棉纤维化

06、改善发展空间

mitapivat含量忽略性调理纤维素化

离体检测体现，mitapivat的用药量依赖症性增加PKM2活性氧，大幅度降低黏胶纤维素化logo物表达爱；人体内检测中，TAC小鼠给mitapivat（10/50mg/kg，天天十几次）后，心脏病功能模块、心肌肥大及黏胶纤维素化均相关性调理（P<0.0001），高的用药量可以使EF、FS介于正常人平均水平。另外，mitapivat具有防范（TAC后可以给药）和调理（TAC后2周给药）意义，且无显眼肝肺肾副意义。

图6 mitapivat预整理消减了TAC引诱的心肌化学纤维化和精力衰弱

好文章总结

本深入分析本次具体分析“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体瓦解主义-心肌玻纤化”的详尽制度化：PKM2的Cys49和Cys326位点亚活性酶污泥表达，在可抑制其活性酶与四聚化、干忧GSN互为帮助，驱动安装DRP1介导的线粒体优化瓦解主义，最中成功启用CFs。PKM2成功启用剂（尤其是是mitapivat）可恰恰能阻隔本病理径路，有效地可以玻纤化。mitapivat已将建监床药理适用，应急性确切，有希望高速全面推进至心肌玻纤化监床药理深入分析，为某种欠缺靶向疗法医治的传染性疾病带来新机制。

拜谱个人总结

该探索头次体现了SNO-PKM2（Cys49/326位点）可以顺利通过GSN-DRP1环路驱使线粒体过度的分化，终于刺激启动心肌成玻纤板组织导至心肌玻纤板化；FDA新批制剂mitapivat可可以顺利通过刺激启动PKM2阻隔该环路，为心肌玻纤板化给出新缓解攻略。

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可以参考论文资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.